시상하부·뇌하수체·부신이 연결되어 스트레스 반응을 조절하는 신경내분비 경로다. 대표적인 산출물은 코르티솔이며, 코르티솔 자체가 다시 시상하부와 뇌하수체에 신호를 보내는 음성 되먹임 구조로 스스로 조절된다. 짧은 활성화는 정상적인 적응 반응이지만, 회복 여지 없이 반복되는 스트레스는 알로스타틱 부하라는 개념으로 따로 논의된다.
HPA축은 시상하부(Hypothalamus)·뇌하수체(Pituitary)·부신(Adrenal gland) 세 기관이 순서대로 신호를 주고받는 경로를 줄여 부르는 말이다. 시상하부가 부신피질자극호르몬방출호르몬(CRH)을 내보내면 뇌하수체가 부신피질자극호르몬(ACTH)을 분비하고, 이것이 부신을 자극해 코르티솔을 만들게 한다. 스트레스 반응은 이 호르몬 경로와 교감신경계가 함께 작동하는 적응 체계로 설명된다(/).
코르티솔은 혈중 농도가 높아지면 시상하부와 뇌하수체에 억제 신호를 보내 자신의 분비를 줄이는 음성 되먹임 구조를 이룬다. 이 되먹임은 순환하는 글루코코르티코이드가 무기질코르티코이드 수용체와 글루코코르티코이드 수용체에 결합해 HPA 호르몬 분비를 억제하는 방식으로 작동한다. 이 되먹임 덕분에 스트레스 반응은 자극이 사라지면 시간이 지나 기저 수준으로 돌아간다. HPA축의 급성 반응은 대체로 적응적이지만 과도하거나 오래 끌면 해로운 결과를 낳을 수 있고, 어린 시절의 스트레스는 성인이 된 뒤에도 스트레스에 반응하는 방식에 지속적인 변화를 남길 수 있다. 짧고 간헐적인 활성화는 대처를 위한 정상 생리지만, 회복할 틈 없이 반복되는 스트레스에 노출되면 이 조절이 무뎌질 수 있다는 것이 알로스타틱 부하 개념이다. 알로스타틱 부하는 일상생활의 사소한 사건들이 생리계 활동을 지속적으로 끌어올려 생기는 신체의 마모로 정의되며, 스트레스 호르몬은 단기적으로는 몸을 보호하지만 장기적으로는 질병으로 이어질 수 있는 변화를 만든다.
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코르티솔 수치는 채혈·타액 채취 시점, 하루 중 시간대, 수면, 질병, 약물, 검사 방식에 따라 달라질 수 있다. 코르티솔 각성 반응처럼 아침 기상 직후의 분비 변화를 평가할 때도 채취 시각 준수 여부가 측정값의 타당성을 좌우해, 국제 학회 합의 지침은 채취 정확도를 감시하고 수면·약물 같은 공변량을 함께 기록하도록 요구한다. 하나의 검사 결과나 한 번의 기분 변화만으로 HPA축 전체의 상태를 판단할 수는 없으며, 검사 결과의 해석에는 채혈 시점과 검사 목적을 포함한 의료적 맥락이 필요하다. "HPA축이 무너졌다"는 식의 표현을 일상 피로의 단일 설명으로 쓰는 것은 근거를 넘어선다.
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